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NaBH4/路易斯酸在有機合成中的應用

發布時間:2016-10-23

摘要:

借助于路易斯酸的催化作用,NaBH4的還原能力不斷拓寬,從原來的還原羰基到后來的還原雙鍵、羧基、酯基、酰胺、腈基、硝基,以及疊氮的還原。而且,不同的路易斯酸,賦予了NaBH4更多的化學選擇性。本文簡要的介紹了NaBH4/路易斯酸體系對這些基團的還原。

正文:

 

在現代有機合成中,金屬氫化物是一種重要的試劑。在這其中,NaBH4試劑以其價格便宜,反應溫和,在化工還原工藝中得到廣泛的應用。當然,NaBH4試劑使用有其一定的局限性,通常被用來還原醛、酮,以及亞胺等,而羧酸、酯酰胺和腈等化合物要被還原條件比較劇烈。然而,往反應體系中加入一定的酸或路易斯酸作為反應助劑,在一定程度上,能大大提高NaBH4的反應活性。[1]

  1. 共軛烯烴的還原反應

孤立的碳碳雙鍵在硼烷的作用下,一般發生硼氫化反應,生成末端為羥基的伯醇。Brown和Subba Rao在研究NaBH4/AlCl3體系還原酯基時,發現當用BF3代替AlCl3時,有利于制備硼烷化合物。其反應機理如下:(Eqs. 1-3)

但是對于α,β-不飽和的醛,酮,酯,酰胺,以及α,β-不飽和的腈,雙鍵卻能發生選擇性的還原反應。一般有NaBH4/SnCl4,NaBH4/TiCl4,NaBH4/CoCl2等還原體系。以NaBH4/CoCl2體系為例,還原反應通常在醇溶劑中進行,而硼氫化反應在THF溶劑中進行,一般在室溫下進行2個小時,然后加入烯烴。其反應機理如下:(Eq. 4)

α,β-不飽和的羰基化合物雙鍵還原常見的方法都是直接氫化,而用NaBH4還原則往往生成烷基醇,再氧化后得到酮或醛。而利用路易斯酸催化,能選擇性還原雙鍵,如NaBH4/InCl3[2] (Eq. 5),NaBH4/NiCl2[3] (Eq. 6)這兩種還原體系。

α,β-不飽和酯一般用氫化方法得到飽和的酯,但當底物帶有對氫氣敏感的基團,如Cbz-,鹵素等,氫化就不可取。因此,在路易斯酸催化下,用NaBH4還原可以保住這些敏感基團。NaBH4/BiCl3[4] (Eq. 7),NaBH4/NiCl2[5] (Eq. 8)和NaBH4/CoCl2[6] (Eq. 9)這三種體系是選擇性還原α,β-不飽和酯的常用方法,而NaBH4/NiCl2體系則更為常見。

在NaBH4的存在下,手性半咕啉與金屬鈷的配合物對那些α,β-不飽和酯及α,β-不飽和酰胺的還原,具有良好的對應選擇性。如下反應,雙鍵被選擇性的還原了[1]。(Eq. 10)

對于α,β-不飽和腈,在不添加任何催化劑的情況下,于回流狀態下,直接用NaBH4能選擇性的還原雙鍵[7] (Eq. 11)。若用PdCl2作催化劑,則在室溫下就能選擇性的還原雙鍵了[8] (Eq. 12)。NaBH4/Co2B/乙二胺直接將α,β-不飽和腈還原成飽和的伯胺,α,β-不飽和酯由于位阻較大,雙鍵不受影響[9] (Eq. 13)。

 

  1. 醛酮的還原反應

在不加任何催化劑的情況下,醛和酮易于被NaBH4還原成醇,但對于那些α,β-不飽和的羰基化合物,在不同催化劑的催化下,能選擇性的還原雙鍵和羰基。以還原環己烯酮為例,在堿土金屬中,CaCl2表現出了優越的區域選擇性[10] (Eq. 14)。

在鑭系中,CeCl3[11]也是一個可以跟CaCl2相媲美的1,2-還原的優良還原助劑,而且,NaBH4/CeCl3體系(Eq. 15)不會對羧酸,酯基,酰胺,鹵素,腈基以及硝基造成影響[12, 13]。

 

  1. 羧酸的還原[1]

NaBH4與羧酸反應先生成酰氧硼氫化物,在室溫條件下,該中間體是穩定的,而在加熱的情況下,有一半的原料被還原成醇,其機理如下:(Eq. 16)

在1當量TFA的參與下,脂肪羧酸易于被NaBH4還原成醇,且收率為65%-95%。相比較而言,芳香羧酸則收率很低,大概只有20%。若用ZnCl2作為反應助劑,脂肪羧酸和芳香羧酸的還原收率在70%-95%之間(Eq. 17)。苯甲酸用NaBH4/ZrCl2還原體系,在室溫下進行反應,就能得到85%的收率(Eq. 18)。[1]

鐘傳富在《藥明康德化學通訊》第二期介紹了NaBH4/I2體系還原羧基的方法,脂肪羧酸和芳香羧酸的還原收率都超過85%,特別提到了氨基酸的還原,收率根據底物而定。另外,NaBH4/I2對還原羧酸具有良好的選擇性,在酯基存在的情況下,羧基能優先被還原(Eq. 19)。[1]

另外,羧酸在生成酰氯[14] (Eq. 20),混酐[15] (Eq. 21)或活性酯[16, 17](Eq. 22)的情況下,即使沒有路易斯酸等助劑的參與,也能被還原成醇,而且羧酸不受影響。

 

  1. 酯基的還原

酯基通常用LAH被還原成醇,但大部分脂肪鏈的酯也能被NaBH4還原成醇,而且不加任何路易斯酸。昆明植物研究所陳華良小組將不同酯基化合物用NaBH4作了一個對比試驗,發覺酯基的α-位連接有不同的取代基反應活性為:H > OH > NH2 > Bn > Ph。 [18] (Eq. 23)

對于那些不易被NaBH4直接還原的芳香酯,在叔胺的參與下,NaBH4/ZnCl2體系表現出了很強的還原能力,能把酯基順利地還原為醇,如果沒有叔胺,則反應不能進行。[1] (Eq. 24)

另外,在回流的情況下,NaBH4/I2體系[19] (Eq. 25)也能順利地還原酯基,而且收率較高。在路易酸CaCl2的參與下[20] (Eq. 26),芳香酯也能被NaBH4還原。

 

  1. 酰胺和腈基的還原

在醫藥中間體中,伯胺是一個重要的系列,伯胺的一個主要來源就是酰胺和腈基的還原。酰胺通常用LAH和硼烷還原,也有文獻報道用硼氫化鋰還原[21],腈基則用LAH和氫化方法。在路易斯酸的參與下,它們也能被NaBH4還原。

利用BF3與NaBH4制備硼烷[22-24] (Eq. 27),或用LiCl與NaBH4在強烈的條件下反應制備LiBH4都能將酰胺還原成胺[25] (Eq. 28)。

NaBH4在沸騰的吡啶[26]或在路易斯酸CoCl2[27] (Eq. 29)的催化下,能將酰胺還原成胺。用NaBH4與ZnCl2制備的Zn(BH4)2還原N-乙酰苯胺,回流反應4小時,即得到苯乙胺[28]。也有文獻報道用AlCl3[29] (Eq. 30)或ZrCl4[30] (Eq. 31)催化還原反應,但收率不高。

Ambrosi Horst-Dieter等人利用Co2B作為催化劑[31] (Eq. 32),選擇性地還原脂肪鏈酰胺,而苯甲酸酰胺部分還在。

由乙酸[32, 33]或三氟乙酸[34]與NaBH4形成的酰氧硼氫化鈉還原酰胺也很有效,酰伯胺或酰仲胺均易被該試劑還原。NaBH4/I2體系也能順利地還原酰胺,分子上含有對酸性敏感的官能團也不會受到影響[35, 36] (Eq. 33)。碘甲烷與NaBH4的還原體系,硫酸與NaBH4的還原體系,均能將酰胺還原成胺(Eq. 34)。

NaBH4在質子酸(TFA)或路易斯酸(I2, CoCl2[37] (Eq. 35), NiCl2[38] (Eq. 36), ZrCl4[39] (Eq. 37)的催化下,能很溫和地還原腈基。NaBH4/CoCl2體系雖然被用來還原酰胺,但應用并不廣泛,而對腈基的還原文獻報道卻很多[40]。而且條件比較溫和,通常用醇類溶劑,也可用甲醇或乙醇與THF的混合溶劑提高底物的溶解度。對于有些底物,如2-羥基苯乙腈,用LAH還原收率很低,而用NaBH4/CoCl2體系收率為80%[1]。

NaBH4/TFA[41, 42] (Eqs. 38-39), NaBH4/CoCl2[43] (Eq. 40)體系由于反應溫和,對官能團有很好的選擇性,酯基,孤立雙鍵,硝基,酰胺通常不受影響。

 

  1. 硝基的還原

硝基化合物還原方法很多,包括氫化,金屬單質還原(鐵粉,鋅粉,錫粉),氯化亞錫,保險粉,水合肼/金屬鹽還原等,但在路易斯酸的催化下,它也能用NaBH4還原。常見的還原體系為NaBH4/CuSO4[44] (Eq. 41),也有文獻報道用NaBH4/ Cu(OAc)2[45] (Eq. 42)和NaBH4/Cu(acac)2[46]還原體系。路易斯酸NiCl2[47], CoCl2[48] (Eq. 43)對NaBH4還原硝基也有催化作用,甚至Pd/C[49]也能提高NaBH4的還原能力。在這些路易斯酸催化下,硝基能選擇性的被還原,而酯基,酰胺等基團不受影響。

據文獻報道,NaBH4/BiCl3(Eq. 44)還原硝基芳香物收率很好,芳環上的Me, OH, NH2, OMe, Cl對反應速率沒有明顯影響,而且這些官能團也不受任何影響。NaBH4/(NH4)2SO4(Eq. 45)體系能選擇性地、快速地還原硝基化合物,收率在70-90%之間。[1]

  1. 疊氮的還原

對于很多疊氮化合物,都可直接用NaBH4還原,而不加任何催化劑[50-53]。但反應條件往往比較劇烈,反應時間較長。若降低反應溫度,則收率不高。(Eqs. 46-47)

在加入一些路易斯酸或相轉移催化劑[54],還原條件則相對溫和,收率也相對較高。如用十六烷基三甲基溴化膦[55],十六烷基三丁基溴化銨[56],NiCl2 [57] (Eq. 48),CoCl2 [58] (Eq. 49),CoBr2/ 2,2′-dipyridyl[59], TiCl4[60],Te[61],二硫醇[62-64] (Eq. 50)。使用這些還原體系,芐醚、鹵素原子、雙鍵、硝基等基團都不受影響。

在甲醇溶液中,?;B氮用NaBH4還原主要生成對應的芐醇,但借助于NiCl2的催化作用,它能被還原成酰胺[65]。NaBH4/CuSO4體系同樣也能把苯甲?;B氮還原成苯甲酰胺[66]。

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  1. 芐位羥基的脫除

NaBH4/AlCl3體系可很容易的脫除芳基芐位和二芳基芐位上的羥基,相比較而言,NaBH4/TFA體系更易于脫除芳基芐位上的羥基,收率根據底物而定[67, 68]。(Eqs. 51-52)

 

  1. 結論:

借助于路易斯酸和質子酸等催化劑或助劑,NaBH4的還原能力不斷被拓寬,從原來的還原羰基到后來的還原雙鍵、羧基、酯基、酰胺、腈基、硝基,以及疊氮的還原。而且,不同的路易斯酸,賦予了NaBH4更多的化學選擇性。由于NaBH4價格便宜,相信在未來的綠色化學中,它的運用會越來越廣。

 

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